Rối loạn nhiễm sắc thể là gì? Các công bố khoa học về Rối loạn nhiễm sắc thể

Hội chứng Turner (TS: Turner Syndrome) là một trong những hội chứng phổ biến liên quan đến rối loạn nhiễm sắc thể giới tính ở nữ giới. Khoảng 95-98% bệnh nhân hội chứng Turner vô sinh do suy buồng trứng. Khả năng có thai tự nhiên ở những bệnh nhân này gần như rất hiếm. Ngoài ra, khi mang thai kể cả bằng noãn tự thân hay noãn hiến thì phụ nữ hội chứng Turner đều phải đối diện với nhiều nguy cơ trong thai kỳ, như nguy cơ sẩy thai, tiền sản giật (TSG), nguy cơ bóc tách động mạch chủ đe dọa tính mạng người mẹ và thai nhi. Báo cáo này trình bày một trường hợp bệnh nhân hội chứng Turner thể khảm mos45,X[5]/46,del(X)(q24) mang thai thành công nhờ nguồn noãn hiến tặng và sinh được một bé gái khỏe mạnh nặng 2900gr ở tuổi thai 39 tuần dưới sự phối hợp và theo dõi sát của nhiều chuyên khoa.

Mục tiêu: Nghiên cứu thực hiện trên 60 cặp vợ chồng vô sinh thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm (IVF) có phôi ngày 5 được giải trình tự gen thế hệ mới (NGS) nhằm phân tích mối liên quan giữa rối loạn nhiễm sắc thể (NST) ở phôi  ngày 5 với tuổi của mẹ. Phương pháp: Nghiên cứu mô tả cắt ngang. Kết quả: Phôi lệch bội nhiễm sắc thể ở nhóm tuổi của mẹ dưới 35 là 36,28%, ở nhóm tuổi mẹ 35-39 là 49,1% và nhóm tuổi mẹ trên 40 tuổi là 54,0%. Nghiên cứu này không có sự khác biệt về loại lệch bội nhiễm sắc thể ở các nhóm tuổi khác nhau. Kết quả cũng cho thấy, cứ 22,87% sự biến đổi của tỷ lệ rối loạn số lượng NST được giải thích bởi sự biến đổi của yếu tố tuổi mẹ (hệ số xác định R-square = 0,2287). Khi tuổi mẹ tăng thêm 1 đơn vị thì tỷ lệ rối loạn số lượng NST sẽ tăng thêm 0,01 đơn vị. Kết luận: Có sự liên quan của tuổi người mẹ với lệch bội nhiễm sắc thể. Tuổi của mẹ tăng làm tăng tỷ lệ rối loạn số lượng NST.

Hội chứng chuyển hóa (MetS) là một rối loạn đa yếu tố phổ biến liên quan đến béo phì vùng bụng, rối loạn lipid máu, tăng huyết áp và tăng đường huyết. Các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen đã xác định một vị trí nguy cơ chính cho bệnh động mạch vành và nhồi máu cơ tim trên nhiễm sắc thể 9p21. Ở đây, chúng tôi đã kiểm tra tần suất các đa hình nucleotide đơn (SNPs) trên nhiễm sắc thể 9p21 trong một mẫu bệnh nhân người Thổ Nhĩ Kỳ mắc MetS và điều tra thêm mối tương quan giữa các SNP trong khu vực, các haplotype và MetS. Phản ứng chuỗi polymerase thời gian thực (RT-PCR) đã được sử dụng để phân tích 4 SNP (rs10757274 A/G, rs2383207 A/G, rs10757278 A/G, rs1333049 C/G) ở 291 bệnh nhân MetS và 247 đối chứng. Phân tích 4 SNP cho thấy có sự khác biệt đáng kể trong phân bố kiểu gen cho rs2383207, rs10757278 và rs1333049 giữa bệnh nhân MetS và đối chứng (p = 0.041, p = 0.005, p = 0.023, tương ứng) nhưng không cho rs10757274 (p = 0.211). Tần suất alen của MetS và đối chứng đối với rs2383207, rs10757278 và rs1333049 có sự khác biệt về mặt thống kê (p < 0.05). Biến thể AG của rs2383207 được xác định là một yếu tố nguy cơ MetS (p = 0.012, OR = 33.271; 95 % CI: 2.193–504.805) và haplotype AA trong khối 1 cùng với các haplotype GC, AG trong khối 2 có mối liên quan đến MetS (χ² = 3.875, p = 0.049; χ² = 9.334, p = 0.0022; χ² = 9.134, p = 0.0025, tương ứng). Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã tìm thấy rằng SNP rs10757278 trên nhiễm sắc thể 9p21 và các haplotype liên quan có mối tương quan với nguy cơ MetS. Đây là báo cáo đầu tiên cho thấy sự liên kết giữa biến thể 9p21 và MetS, và gợi ý rằng đa hình rs10757278 có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh.

Đặt vấn đề Trong các hội chứng rối loạn sinh huyết (MDS), các bất thường nhiễm sắc thể 3 (ví dụ: biến đảo 3 (inv(3)), chuyển chỗ 3q (t(3q)), hoặc mất đoạn 3q (del(3q)) được coi là kiểu gen kém dự đoán theo Hệ thống Đánh giá Tiên lượng Quốc tế Chỉnh sửa (IPSS-R). Ở bệnh nhân mắc leukemia tủy cấp (AML) với bất thường 3q, nhóm bệnh nhân có inv(3)/t3;3 chiếm tỷ lệ không mong muốn nhất với thời gian sống trung bình của tổng thể (OS) là 10,3 tháng (Lugthart et al., 2010). Chúng tôi đã trình bày một kinh nghiệm của một cơ sở về kết quả của bệnh nhân MDS với bất thường nhiễm sắc thể 3. Tại đây, chúng tôi đã tìm cách xác định thêm kết quả của bất thường nhiễm sắc thể 3 trong MDS và xem xét ảnh hưởng của các tác nhân giảm methyl hoá (HMA) đến kết quả tại nhiều cơ sở khác nhau.

Bệnh nhân và Phương pháp Bệnh nhân được xác định thông qua Liên minh Nghiên cứu Lâm sàng MDS và được đưa vào nếu họ có chẩn đoán MDS theo tiêu chí của WHO, MDS/khối u tạo huyết (MPN), MDS liên quan đến điều trị (t-MDS) hoặc AML (20-30% myeloblasts) và có bất kỳ bất thường kiểu gen nào liên quan đến nhiễm sắc thể 3. Dữ liệu được phân tích bao gồm nhân khẩu học cơ bản, đặc điểm bệnh lý, điểm số IPSS/IPSS-R, điều trị và kết quả. Phản ứng với liệu pháp HMA được đánh giá theo tiêu chí Nhóm làm việc Quốc tế (IWG) 2006. Ước tính Kaplan-Meier được sử dụng cho thời gian sống tổng thể.

Kết quả Tổng cộng có 413 bệnh nhân được xác định với tuổi trung bình khi chẩn đoán là 67 tuổi. Phân loại WHO như sau: 9% RA/RARS, 12% RCMD, 26% RAEB-1, 31% RAEB-2, 2% MDS/MPN, 7% MDS không phân loại, 13% AML; 34% đã có t-MDS. Tổng thể, 97% bệnh nhân có nguy cơ cao theo IPSS-R (tức là, trung bình đến rất cao) với tỷ lệ nguyên bào % trong tủy xương là 8%. Phân bố các bất thường sinh học tế bào là inv(3) (10%), del(3q) (12%), t(3q) (18%), đơn nhiễm 3 (22%), bất thường 3p (22%), và các thay đổi khác của nhiễm sắc thể 3 (17%). Thời gian sống trung bình cho nhóm bệnh nhân là 12,0 tháng (C.I. 95% 10,8 đến 13,9 tháng) và 31% bệnh nhân không chuyển sang AML. IPSS-R dự đoán thời gian sống trung bình trong các nhóm phụ (P < 0,00001). Bất thường sinh học tố cụ thể dự đoán được sự sống còn (P < 0,00001) với thời gian sống trung bình cho t(3q) 19 tháng, inv(3) 13 tháng, del(3q) 13 tháng, 3p 10 tháng, đơn nhiễm 3 9 tháng, và các bất thường 3 khác 11 tháng. Không có sự khác biệt về sống còn giữa bệnh nhân có chuyển chỗ 3q21 so với 3q26 (thời gian sống trung bình 18 tháng so với 18,6 tháng, P = 0,96). Bệnh nhân có bất thường nhiễm sắc thể 3 đơn độc có thời gian sống trung bình cải thiện đáng kể (25,1 tháng so với 10,9 tháng (P < 0,00001). Kiểu gen phức tạp (>= 3 bất thường) được quan sát ở 74% bệnh nhân và liên quan đến việc giảm OS (11 tháng so với 21 tháng, P < 0,00001). Trong số bệnh nhân nhận điều trị HMA (48%), tỷ lệ phản ứng tổng thể là 46% (17% cải thiện huyết học (HI), 7% PR, 20% CR, 2% marrow CR (CRm) với bệnh ổn định ở 23%). Thời gian sống trung bình với và không có HMA là 15,5 tháng so với 8,4 tháng (p=0.038). Trong nhóm bệnh nhân có nguy cơ trung bình 2/cao theo IPSS, bệnh nhân được điều trị HMA có thời gian sống OS trung bình là 14,0 tháng so với 7,6 tháng cho bệnh nhân không được điều trị với HMA (P = 0.005) không có lợi cho HMA ở bệnh nhân có nguy cơ thấp hơn (thời gian sống trung bình 24,5 tháng với HMA so với 38,7 tháng không có; P =0.41). Mô hình hồi quy Cox với liệu pháp HMA, IPSS và vị trí lâm sàng xác nhận lợi ích OS của HMA ở bệnh nhân có nguy cơ cao hơn (HR 0.69; C.I. 95% 0.53-0.89; P = 0.005), nhưng cho thấy giảm OS ở bệnh nhân có nguy cơ thấp hơn (HR 2.0; C.I. 95% 1.03-3.92; P = 0.04). Ghép tế bào gốc toàn thể được thực hiện cho 18% (n=75) bệnh nhân, với thời gian sống trung bình là 18 tháng so với 10 tháng ở bệnh nhân không ghép (P < 0.00001).

Kết luận Trong nhóm lớn bệnh nhân MDS và AML oligoblastic liên quan đến bất thường nhiễm sắc thể 3, tỷ lệ sống sót là không đồng nhất nhưng tổng thể là kém, với bất thường nhiễm sắc thể 3 đơn độc và t(3q) bệnh nhân có thời gian sống tốt hơn so với bệnh nhân có bất thường nhiễm sắc thể 3 khác. Bệnh nhân MDS với các thay đổi 3p có kết quả kém. Mặc dù một số bệnh nhân có nhiễm sắc thể 3 phản ứng với liệu pháp HMA, nhưng tỷ lệ sống tổng thể vẫn kém và cần các phương pháp tiếp cận mới.

Các rối loạn viêm tự phát là các tình trạng viêm vô khuẩn đặc trưng bởi các đợt sốt khởi phát sớm và các mẫu viêm cơ quan đặc trưng cho bệnh. Gần đây, những phát hiện về các rối loạn đơn gen có dấu hiệu interferon loại I (IFN) mạnh do các đột biến trong quá trình phân hủy proteasome và các con đường cảm nhận RNA và DNA tế bào chất đã gợi ý về vai trò gây bệnh của IFN trong việc gây ra các kiểu hình viêm tự phát. Chữ ký gen phản ứng IFN (IGS) đã được liên kết với lupus ban đỏ hệ thống (SLE) và các bệnh tự miễn khác. Trong bài tổng quan này, chúng tôi so sánh các biểu hiện lâm sàng và sinh bệnh học của hai bệnh viêm tự phát được trung gian bởi IFN là CANDLE và SAVI với hội chứng Aicardi Goutières (AGS) và các dạng đơn gen của SLE (monoSLE) do các đột biến mất chức năng trong bổ thể 1 (C1q) hoặc các nucleases DNA, DNASE1 và DNASE1L3. Chúng tôi phác thảo sự khác biệt trong các con đường tín hiệu tế bào nội bào thúc đẩy một chu trình khuếch đại IFN loại I có tính chất bệnh lý. Trong khi sự khuếch đại IFN chủ yếu là do sự thiếu hụt chức năng của các tế bào miễn dịch bẩm sinh trong SAVI, CANDLE và AGS, các kháng thể tự miễn chống lại kháng nguyên RNA và DNA đã biến đổi tương tác với các mô và các tế bào miễn dịch bao gồm cả bạch cầu trung tính và góp phần vào việc điều chỉnh IFN ở một số bệnh nhân SLE bao gồm monoSLE, qua đó biện minh cho việc nhóm các bệnh “viêm tự phát” và “interferonopathies tự miễn” lại với nhau. Việc hiểu biết sự khác biệt trong các nguồn tế bào và các con đường tín hiệu sẽ hướng dẫn phát triển thuốc mới và sử dụng các liệu pháp mục tiêu đang nổi lên.

Ataxia co cứng tự gen lặn nhiễm sắc thể là một nhóm bệnh thoái hóa thần kinh đa dạng, thường được đặc trưng bởi sự khởi phát sớm các triệu chứng ở tiểu não và các dấu hiệu pyramidal. Với sự hợp tác của mạng lưới SPATAX châu Âu và Địa Trung Hải, chúng tôi đã xác định 15 gia đình với 34 thành viên mắc bệnh biểu hiện triệu chứng ataxia và các dấu hiệu pyramidal hoặc co cứng mà không liên quan đến locus ARSACS trên nhiễm sắc thể 13. Trong một gia đình Maroc có quan hệ huyết thống, chúng tôi đã xác định một locus mới, SAX2, trên nhiễm sắc thể 17p13. Khoảng liên kết tối thiểu nằm trong một vùng 6.1 cM giữa các dấu hiệu D17S1845/1583 và D17S1854 (Z_max = 3.21). Ba trong số 14 gia đình còn lại cũng có thể liên quan đến SAX2. Hình ảnh lâm sàng tổng thể ở chín bệnh nhân là ataxia tiểu não với các dấu hiệu pyramidal và/hoặc co cứng. Khởi phát xảy ra trước 15 tuổi ở hai gia đình và ở độ tuổi trưởng thành ở hai gia đình còn lại. Thú vị là, trong gia đình SAX2 lớn nhất, triệu chứng lâm sàng ban đầu là khó phát âm, điều này không phổ biến trong các dạng ataxia di truyền hoặc ataxia co cứng khác, trong khi khó khăn trong việc đi lại xuất hiện muộn hơn. Hầu hết các trường hợp cũng cho thấy hiện tượng co giật, cho thấy rằng cả nơ-ron vận động thấp và cao đều bị ảnh hưởng trong quá trình bệnh. Không phát hiện thấy đột biến nào trong các exon mã hóa của KIF1C, ARRB2 và ANKFY1, ba gen trong vùng ứng viên.

Ung thư biểu mô thực quản dạng tuyến là một mô hình tiêu biểu của ung thư liên quan đến béo phì. Bệnh ở giai đoạn địa phương thường được điều trị bằng hóa trị liệu kết hợp xạ trị trước phẫu thuật, và tỷ lệ sống sót cao nhất ở những bệnh nhân có đáp ứng bệnh lý sau liệu pháp tiền phẫu. Với việc 55% bệnh nhân ung thư biểu mô thực quản dạng tuyến bị béo phì, việc khám phá tác động của mô mỡ đến phản ứng với xạ trị là có liên quan lâm sàng. Nghiên cứu này điều tra xem mô mỡ có kích hoạt các sự kiện không ổn định nhiễm sắc thể trong các dòng tế bào ung thư thực quản nhạy xạ (OE33P) và kháng xạ (OE33R) cũng như mẫu khối u hay không. OE33R và OE33P được nuôi cấy với môi trường có điều kiện từ mô mỡ lấy từ bệnh nhân ung thư biểu mô thực quản (n = 10). Các cầu nối anaphase, một chỉ số của sự không ổn định nhiễm sắc thể, đã được đếm trong cả hai dòng tế bào sau khi điều trị bằng môi trường mô mỡ, và được chuẩn hóa theo số lượng tế bào. Sự không ổn định nhiễm sắc thể được điều chỉnh bởi phức hợp lắp ráp thoi. Sự biểu hiện của hai gen phức hợp lắp ráp thoi (MAD2L2, BUB1B) được đánh giá bằng qPCR, và được xác nhận trong các mẫu khối u của bệnh nhân bị béo phì nội tạng (n = 46) và không béo phì (n = 41). Môi trường có điều kiện từ mô mỡ làm tăng cầu nối anaphase trong OE33R (p < 0.0001), với sự tăng gấp ba lần trong OE33R so với OE33P (p < 0.01). Mức cầu nối anaphase trong tế bào OE33R có mối tương quan với trạng thái béo phì nội tạng được đo bằng vòng eo (R = 0.709, p = 0.03) và diện tích mỡ nội tạng (R = 0.794, p = 0.006). Mô mỡ đã làm thay đổi biểu hiện của MAD2L2 trong ống nghiệm. Trong cơ thể, sự biểu hiện của MAD2L2 cao hơn ở bệnh nhân ung thư biểu mô thực quản dạng tuyến bị béo phì nội tạng so với bệnh nhân không béo phì (p < 0.05). Mức độ cầu nối anaphase bị ảnh hưởng bởi tình trạng béo phì và độ nhạy xạ trong ung thư biểu mô thực quản dạng tuyến. Hơn nữa, môi trường có điều kiện từ mô mỡ nội tạng kích thích sự rối loạn của phức hợp lắp ráp thoi ở bệnh nhân ung thư biểu mô thực quản dạng tuyến.

Mục tiêu: xác định tỷ lệ rối loạn nhiễm sắc thể ở thai phụ có kết quả sàng lọc nguy cơ cao bằng xét nghiệm double test ở tuổi thai 12 tuần tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương, năm 2019-2020. Kết quả: Tuổi trung bình của thai phụ nguy cơ cao là 38,45 ± 5,87. Độ tuổi thai phụ gặp nhiều nhất trong nghiên cứu là >37,5 tuổi, chiếm 70,7%. Khoảng sáng sau gáytrong nghiên cứu đa số trong khoảng <2,5mm, chiếm 80,9%. Từ 2,5-3mm chiếm 9,8%. Từ 3mm trở lên chiếm 9,3%.Thai bất thường NST chiếm 13/225 = 5,8%. Trong số các thai có bất thường NST, thì thai hội chứng Down chiếm tỷ lệ cao nhất với 13/225 = 5,8%. Không có trường hợp nào mắc hội chứng Edwards và hội chứng Patau. Kết luận: ở thai phụ có kết quả sàng lọc nguy cơ cao có tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể cao (5,8%), trong đó tất cả các trường hợp là thai hội chứng Down.

Rối loạn lưỡng cực (BD) ảnh hưởng đến cả hai giới, nhưng có sự khác biệt quan trọng về giới tính liên quan đến triệu chứng và các bệnh đi kèm. Ví dụ, chu kỳ nhanh (RC) gặp nhiều hơn ở phụ nữ, trong khi rối loạn sử dụng rượu (AUD) lại phổ biến hơn ở nam giới. Chúng tôi giả thuyết rằng các biến thể trên nhiễm sắc thể X có thể liên quan đến các đặc điểm khác nhau theo giới tính của BD. Một số ít nghiên cứu đã khám phá vai trò của nhiễm sắc thể X trong BD, điều này trở nên phức tạp bởi quá trình bất hoạt nhiễm sắc thể X (XCI). Quá trình này đạt được "bù trừ liều lượng" cho nhiều gen trên nhiễm sắc thể X bằng cách làm tắt một trong hai bản sao ở phụ nữ, và hầu hết các phương pháp thống kê đều bỏ qua việc xảy ra XCI hoặc giả định sai rằng một bản sao bị bất hoạt ở tất cả các vị trí. Chúng tôi giới thiệu các phương pháp thống kê mới không có những giả định này. Chúng tôi đã điều tra giả thuyết này trên 1001 bệnh nhân BD từ Mạng thông tin Liên kết Di truyền (GAIN) và 957 bệnh nhân BD từ Ngân hàng sinh học Rối loạn lưỡng cực Mayo Clinic. Chúng tôi đã kiểm tra mối liên hệ của hơn 14.000 biến dị đơn nucleotide (SNP) trên nhiễm sắc thể X với các đặc điểm BD liên quan đến giới tính bằng cách sử dụng hai phương pháp thống kê tính đến việc một SNP có thể đang trải qua hoặc thoát khỏi XCI. Trong "phương pháp thông tin XCI", chúng tôi đã áp dụng mô hình hồi quy logistic điều chỉnh giới tính giả định các hiệu ứng di truyền cộng gộp, trong đó chúng tôi mã hóa SNP bằng cách giả định một bản sao được biểu hiện hoặc hai bản sao được biểu hiện dựa trên kiến thức trước đó về các vùng bị bất hoạt. Trong "phương pháp vững chắc XCI", chúng tôi đã áp dụng mô hình hồi quy logistic với các hiệu ứng giới tính, SNP và tương tác SNP-giới tính, có độ linh hoạt cho việc vùng này có bị bất hoạt hay không. Sử dụng "phương pháp thông tin XCI", chỉ xem xét hiệu ứng chính của SNP và không cho phép hiệu ứng của SNP khác nhau theo giới tính, không có mối liên hệ đáng kể nào được xác định cho bất kỳ kiểu hình nào. Sử dụng "phương pháp vững chắc XCI", SNP liên gen rs5932307 có liên quan đến BD (P = 8.3 × 10−8), với hiệu ứng mạnh hơn ở phụ nữ (tỉ lệ odds ở nam giới (ORM) = 1.13, tỉ lệ odds ở phụ nữ cho sự thay đổi của hai bản sao alen (ORW2) = 3.86). Các nghiên cứu liên quan đến nhiễm sắc thể X nên sử dụng các phương pháp tính đến sinh học độc đáo của nó. Cần có những nghiên cứu trong tương lai để xác nhận các liên hệ đã được xác định với BD, để đánh giá chính thức hiệu suất của cả hai phương pháp dưới các kiến trúc di truyền thực sự khác nhau, và để áp dụng những phương pháp này trong việc nghiên cứu sự khác biệt về giới tính trong các điều kiện khác.

Sàng lọc di truyền trước chuyển phôi (Preimplantation Genetics Screening – PGS) là phương pháp sử dụng các kỹ thuật sàng lọc phân tích bản chất di truyền bên trong của phôi để chọn được những phôi bình thường về di truyền giúp tăng tỉ lệ chuyển phôi thành công trong thụ tinh trong ống nghiệm (In Vitro Fertilization - IVF). Mục tiêu: Đánh giá tình trạng bất thường NST của phôi ngày năm bằng kỹ thuật giải trình tự thế hệ mới (NGS). Phương pháp: Phân tích bộ NST của 50 mẫu tế bào được sinh thiết từ các phôi hiến tặng ngày 5 bằng bộ Veriseq (Illumina) trên hệ thống giải trình tự Miseq và phần mềm Multi Bluefuse 4.4. Kết quả: Kết quả phân tích cho thấy tỷ lệ phôi có bộ NST bình thường là 24%, tỷ lệ phôi có bộ NST bất thường là 76% trong đó 30% bất thường số lượng NST và 24% số phôi có bất thường về cấu trúc, 22% số phôi có cả 2 loại rối loạn cấu trúc và sô lượng NST. Kết luận: Bất thường NST chiếm tỷ lệ cao ở phôi ngày 5. Vì vậy, sàng lọc di truyền trước chuyển phôi nhằm tăng tỷ lệ thành công của thụ tinh trong ống nghiệm là rất cần thiết.